מחלת Canavan תסמינים, גורם, טיפולים

ה מחלת קנאבן זוהי מחלה גנטית נדירה המתרחשת משום שתאי עצב במוח ניזוקים ואינם מסוגלים לתקשר זה עם זה.

מחלה זו קיימת בכל חברה שהיא, מוצא אתני, למרות שזה הרבה יותר נפוץ בקרב האוכלוסייה היהודית האשכנזית (התיישבו במרכז אירופה המזרחית) וצאצאיהם, אשר מושפע 1 ב 6.400-13.00 אנשים. השכיחות הגלובלית אינה ידועה.

מאפיינים של מחלת Canavan

מחלה זו נמצאת בקבוצה של לוקודיסטרופים. קטגוריה זו כוללת את כל ההפרעות הגנטיות שבהן נדן המיאלין המקיף את האקסונים של הנוירונים ניזוק, ולכן אין תקשורת טובה בין נוירונים.

הנפוץ ביותר, באותו זמן, הצורה הרצינית ביותר של המחלה היא ילודים או אינפנטילית. צורה זו של מחלת Canavan משפיעה על ילדים שזה עתה נולדו או בשנות חייהם הראשונות.

ילדים הסובלים ממחלה זו אין להם שום בעיות במהלך החודשים הראשונים של החיים, אבל אלה מתחילים לפרוח בין 3 ל 5 חודשים.

הסימפטומים העיקריים הם תוצאה של הגירעון בפיתוח, שבו הילדים יש בעיות מוטוריות המונעים מהם להסתובב, מפנה את ראשם או יושב ללא תמיכה.

תסמינים נפוצים אחרים הם חולשת שרירים (היפוטוניה), התפתחות חריגה של הראש (מקרוצפלי) ועצבנות. במידה פחותה, הם עשויים גם להיות בעיות אכילה, התקפים ובעיות שינה.

צורה פחות נפוצה נוספת היא מחלתו של Canavan בתחילת ילדות או גיל ההתבגרות. ילדים ומתבגרים עם מחלה זו יש בעיות עם התפתחות השפה ומיומנויות מוטוריות, אבל בעיות אלה הן לעתים קרובות כל כך קלה, כי הם לא מזוהים כתסמינים של המחלה Canavan..

תוחלת החיים של אנשים שיש להם מחלת Canavan היא הטרוגנית מאוד, משתנה באופן משמעותי על פי הזמן של הופעת המחלה.

ילדים הסובלים מהצורה הילודה או התינוקת בדרך כלל חיים רק כמה שנים, אם כי חלקם מגיעים לגיל ההתבגרות ורק מעטים עד לבגרותם. בעוד אלה הסובלים את הטופס לנוער יש תוחלת חיים נורמלית.

תסמינים

כפי שכבר צוין, ישנן שתי צורות שונות של מחלת קנאבן: ניאונטלית או תחילת הילדות והתפתחות בילדות או בגיל ההתבגרות.

התחלת יילודים או תינוקות

הסימפטומים של מחלת Canavan של התינוקות או הילוד הם רציניים מאוד, לא הבחין בדרך כלל עד 3-50 חודשים של גיל וכוללים macrocephaly, אובדן שליטה מוטורית של הראש וחסרונות בפיתוח. גירעונות הפיתוח הופכים בולטים יותר ככל שהילד גדל.

הסימפטומים החמורים ביותר הם אלה הקשורים לבעיות מוטוריות, שכן ילדים אינם מסוגלים לשבת או לעמוד ללא תמיכה, הליכה או דיבור. כאשר הם מקבלים היפוטוניה מבוגר יכול להוביל ספסטיות.

למרות מנועים יש את כל הבעיות הללו ניתן ללמוד אינטראקציה חברתית, לחייך, מצביע חפצים ...

חלק מהילדים סובלים גם מאטרופיה אופטית, שגורמת לבעיות ראייה, אם כי הם עדיין יכולים לזהות חפצים באופן ויזואלי.

כאשר הסימפטומים גדלים, הם מקבלים יותר גרוע גורם לבעיות שינה, התקפים ובעיות האכלה. הילד נעשה תלוי לחלוטין, זקוק לעזרה כדי לבצע כל משימה.

תוחלת החיים של ילדים אלה היא קצרה למדי, רובם מתים בעוד מספר שנים, אם כי חלקם חיים עד גיל ההתבגרות או הבגרות.

ילדות או גיל ההתבגרות הממוצע

מחלתו של קנאבאן בתחילת גיל ההתבגרות או ההתבגרות מתונה יותר מקודמתה. הסימפטומים כוללים כמה קשיים בפיתוח המילולי והמנוע.

אמנם בדרך כלל הם כל כך קלים כי לא מזוהים סימפטומים של מחלת קנבן, כך מחלה זו מאובחנת בדרך כלל לאחר ניתוח של שתן, שכן אחד הסמנים הוא הריכוז הגבוה של חומצה אספרטית N- אצטיל (NAA , עבור ראשי תיבות באנגלית) בשתן.

סיבות

מחלה זו נגרמת על ידי מוטציה בגן הנקרא ASPA. גן זה הוא השליטה של ​​אנזים aspartoacylase, אשר אחראי על השפלת מולקולות NAA.

המוטציה של הגן ASPA גורם aspartoacylase כדי להפחית את האפקטיביות שלה, כך שזה לא יהיה להשפיל מספיק מולקולות NAA ויהיה ריכוז גבוה של חומר זה. במוקדם במוטציה זו מתרחשת, את ההשפעות יותר גרוע זה.

למרות שלא ידוע הפעולה של מולקולות של NAA, נראה כי הם מעורבים התחבורה של מולקולות מים דרך נוירונים מדי של חומר זה מונע המיאלין חדש נוצר והרסו את אחד הקיימים. זה גורם הקשרים בין הנוירונים אינם פועלים כראוי המוח אינו מסוגל להתפתח בצורה תקינה.

בנוסף, מחלה זו יכולה להיות בירושה באופן אוטוסומלי רצסיבי. לכן, אם כל אחד מבני הזוג הוא המוביל של הגרעין הפתוגני של הגן ASPA והם מחליטים להביא ילד, הם עשויים:

• הילד מציג את המחלה ב -25% מהמקרים.
• הילד הוא נושא ב -50% מהמקרים, אך אין לו בעיות.
• הבן הוא אפילו לא נושא של 25%.

חשוב מאוד כי ליחידים המשתייכים לאוכלוסייה בסיכון, במקרה זה צאצאיהם של היהודים האשכנזים, יש ניתוח גנטי שיבדוק אם הם נשאים של גן ה- ASPA לפני שילד.

טיפול

הטיפול תלוי בצורה של המחלה ואת הסימפטומים כי כל אדם מציג.

טיפול במחלת קנובן

נכון לעכשיו אין תרופה למחלת Canavan, ולכן הטיפולים הזמינים מתמקדים בשיפור איכות החיים של המטופל על ידי מתן תמיכה, הזנה והידרה ומניעת וטיפול בזיהומים.

מומלץ שילדים מקבלים פיזיותרפיה כדי לשפר מיומנויות היציבות ואת המנוע שלך כדי למנוע ולטפל ומתכווץ ובעיות שרירים כגון פצעי לחץ. הם יכולים גם להשתתף בתוכניות טיפוליות וחינוכיות לשיפור כישורי התקשורת שלהם.

הטיפול בתרופות כולל תרופות אנטי-אפילפטיות אם הילד סובל מהתקפים, אצטזולאמיד (שם מסחרי Diamox)^®) כדי להפחית לחץ תוך גולגולתי והזרקות של רעלן בוטולינום (בוטוקס)^®) להתייחס לספסטיות אם היא קיימת.

יש צורך לעקוב כל 6 חודשים כדי לבדוק את מצב הילד וכיצד ההתפתחות שלו הולך.

טיפול במחלת Canavan של ילדות או גיל ההתבגרות

אנשים הסובלים צורה זו של המחלה חווים סימפטומים מתונים הרבה יותר, ולכן הם בדרך כלל רק צריך טיפולים כדי לשפר את השפה שלהם או תוכניות חינוכיות מיוחדות. הם לא צריכים שום תרופה.

מומלץ לבצע מעקב שנתי אחר מצב הילד.

טיפולים חדשים בטיפול

האפקטיביות של טיפולים אחרים, הן בבני אדם והן במודלים של בעלי חיים, נלמדת כיום.

מחקרים עם בני אדם

- וקטור לא ויראלי

האפקטיביות של השתלה גנטית נחקרת במוחם של ילדים עם מחלת Canavan, באמצעות וקטור לא ויראלי.

תוצאות מוקדמות מראות כי סוג זה של השתלה הוא נסבל היטב על ידי ילדים וגורם כמה שינויים ביוכימיים, רדיולוגית מטבוליות, אבל לא שימושי כדי לרפא את המחלה, כך שזה עדיין נבדק (ואחות לאונה 2000, et Janson 2002).

- וקטור VAAV2

McPhee et al. (2006) עורכים מחקר שבו הגן ASPA הבריא מושתל במספר מקומות של גוף הילדים, תוך שימוש ב- AAV2 כקטור. באחד המבחנים בהם השתתפו 10 ילדים מתנדבים. ב -3 מהם ההשתלה עבדה ונטרלה את הנוגדנים שלה, אך אף אחד מהילדים לא השתפר.

- ליתיום ציטראט

ליתיום ציטראט יכול להפחית את רמת ריכוז ה- NAA במוח, כך Assadi et al. (2010) החליטו לערוך ניסוי שבו הם ניתנו ליתיום ציטראט ל -6 אנשים עם מחלת Canavan במשך 60 יום.

נמצא כי רמות הריכוז של NAA בגנגליונים הבסיסיים ובחומר הלבן של האונה הפרונטלית, למרות שלא נמצאו שיפורים קליניים.

- גליצרול triacetate

חוסר aspartoacilasas אנזימים יש סיבות רמות נמוכות של אצטט במוח, כך Mahavarao וצוותו (2009) החליט לנהל גליצרול triacetate שני חולים עם מחלת Canaval להעלות את רמות אצטט ולראות אם זה גדל גם את רמות aspartoacylase.

המתקן נסבל היטב על ידי החולים, למרות שלא נמצאו שיפורים קליניים. הם כרגע עורכים בדיקות על ידי מתן כמות גדולה יותר של triacetate גליצרול.

מחקרים עם בעלי חיים

אחת הדרכים ליצור מודלים של בעלי חיים המייצגים מחלה היא ליצור בעלי חיים לדפוק- out. חיות אלה, בדרך כלל עכברים, הם מהונדסים גנטיים כדי להסיר או לשנות את שם הגן הזה שונה של המחלה. במקרה זה הגן שונה הוא הגן ASPA.

מודלים של בעלי חיים משמשים להבנה טובה יותר של המחלה, לחקור את הקשר הביולוגי שלה ולבדוק את יעילות הטיפולים החדשים.

מטלון ואחרים. (2003) השתמשו בעכברים לדפוק- out כדי לבדוק את האפקטיביות של טיפול גנטי עם AAV2 בתור וקטור. הם מצאו כי היו שיפורים של נדן myelin, אבל רק בחלקים מסוימים, לא בכל המוח.

צוות Surendran בשיתוף עם חברת Genzyme (2004), בדק טיפול עם השתלת תאי גזע. הם מצאו כי oligodendrocytes חדשים הופקו, אבל לא מספיק כדי לשחזר את כל נדן myelin.

צוות אחר ניסה טיפול שכלל החלפת אנזימים aspartoaciclasa שלא עובד טוב עם חדשים שהוזרקו לתוך הצפק של העכברים לדפוק- out.

התוצאות לטווח קצר הראו כי האנזימים הצליחו לעבור את מחסום הדם בדם (להגיע למטרה) והצליחו להפחית באופן משמעותי את רמות ה- NAA במוח. למרות שתוצאות אלה הן מבטיחות, יש צורך לבצע מחקר אורכי כדי לאמת את ההשפעות ארוכות הטווח (Zano et al., 2011).

אבחון

הסימנים הראשונים שמזהירים את הרופאים שמשהו לא בסדר הם פיסיקאים, בעיקר היפוטוניה ומקרוצפלי.

בדרך כלל, אם סימנים אלה נצפים, מחקר הדמייה נעשה בדרך כלל לילד כדי לבדוק אם הוא מראה סימנים של לוקודיסטרופיה, כגון צפיפות נמוכה יותר של חומר לבן. ראוי לציין כי בדיקה זו היא פחות יעילה אצל ילדים עם מחלת Canavan של התפרצות בגיל הילדות או בגיל ההתבגרות.

לאחר הוכחה כי הילד סובל לוקודיסטרופיה, בדיקות ספציפיות יותר נעשים כדי לשלול מחלות אחרות, אלה כוללים:

• בדוק רמות NAA you
  • ניתוח שתן.
  • ניתוח של מי השפיר (אם הילד עדיין לא נולד).
• בדוק את הפעילות של אנזימים aspartoaciclasse you
  • תרבויות של תאי העור לבדוק את רמות fibroblast (אם כי בדיקה זו אינה אמינה).
  • רמות של אנזים זה בתאי הדם הלבנים וטסיות הדם.
  • Amniocytes (תא העובר) אם הילד הוא עדיין לא נולד.

הצעד האחרון כדי לאשר את המחלה יהיה לבצע מחקר גנטי באופן הבא:

1. הוא בדק אם יש בהם נוכחים כמה גרסאות של גן פתוגניים ASPA (הידועה ביותר הם p.Glu285Ala, p.Tyr231Ter ו p.Ala305Glu).
2. אם רק אחד מהגרסאות האלה קיים או אף לא קיים, ניתוח רצף מבוצע.
3. אם רק וריאנט אחד או אף אחד נמצא ניתוח רצף, ניתוח שכפול ומחיקה מבוצעת.

הפניות

1. אסדי M, Janson C, וואנג DJ, גולדפרב O, N סורי, Bilaniuk L, ציטרט לאונה P ליתיום לך להפחית aspartate התוך-מוחי מוגזם N- אצטיל במחלת קנבן. Eur J Paediatr Neurol. 2010, 14: 354-9.
2. Janson C, מקפי S, Bilaniuk L, Haselgrove J, Testaiuti M, Freese A, וואנג DJ, Shera D, Hurh P, רופין J Saslow E, גולדפרב O, גולדברג M, לאריג'אני G, שרר W, L Liouterman, שבמחנה A , קולודני, סמולסקי י, לאונה פ.
3. Leone, P., Janson, C., Bilaniuk, L., Wang, Z., Sorgi, F., Huang, L., ... McPhee SW, M. (2000). העברת גנים Aspartoacylase למערכת העצבים המרכזית יונקים עם השלכות טיפוליות על מחלת Canavan. אן נוירול, 48, 27-38.
4. Madhavarao CN, ארון P, Anikster ו MOG SR, Gerontas-חכם O, מופט JR, גרונברג NE, Gahl WA, Namboodiri AM. Glyceryl triacetate עבור מחלת Canavan: ניסוי במינון נמוך אצל תינוקות והערכת מינון גבוה יותר של רעילות במודל חולדה רעד. J מורשת Disab Metab. 2009, 32: 640-50.
5. מטלון R, S Surendran, ראדי PL, Quast MJ, קמפבל GA, מטלון KM, tyring SK, וויי J, CS Peden, ואיזל EL, Muzyczka N, מנדל RJ. Adeno הקשורים וירוסים מתווך הגן aspartoacylase למוח של עכבר בנוקאאוט עבור מחלת canavan. מול תר. 2003, 7: 580-7.
6. Matalon, R., & Michals-Matalon, K. (2011). מחלת קנאבן. ר 'פגון, מ' אדם, ח 'ארדינגר, GeneReviews (דף אינטרנט). סיאטל: אוניברסיטת וושינגטון.
7. SW מקפי, Janson CG, Li C, סמולסקי RJ, המחנה, פרנסיס J, Shera D, L Lioutermann פילי M, Freese A, תגובות חיסוניות פ לאונה כדי AAV בשלב אני לומד למחלות קנבן. J Med ג'ין 2006; 8 :. 577-88.
8. המכון הלאומי לבריאות, NIH. (21 ביוני 2016). מחלת קנאבן. מקורו של דף הבית של גנטיקה.
9. Surendran S, Shihabuddin LS, קלארק J, טלוויזיה Taksir, סטיוארט GR, פרסונס G, יאנג W, tyring SK, Michals-מטלון K, ובתאים עצביים ר מטלון להתמיין oligodendrocytes עכבר במוח של מודל עכבר הנוקאאוט של מחלת קנבן . Brain Res Dev המוח Res 2004; 153: 19-27..
10. Zano S, Malik R, Szucs S, מטלון R, ויולה RE. שינוי של aspartoacylase לשימוש פוטנציאלי בטיפול בתחליפי האנזים לטיפול במחלת Canavan. Mol Genet Metab. 2011; 102: 176-80.