קוינולון מנגנון פעולה וסיווג

ה קווינולונים הם קבוצה של סוכני תרופתי סינתטי עם פעילות bacteriostatic ו bactericidal בשימוש נרחב בטיפול בזיהומים, הן ברפואה אנושית וטרינרית. זוהי תרופה לגמרי מסונתז במעבדה.

הבדל זה של אנטיביוטיקה קלאסית כגון פניצילין, שבו המולקולה כולה (פניצילין) או חלק גדול ממנה (פניצילינים semisynthetic) מופק על ידי יצור חי (במקרה של פניצילין, פטרייה). קווינולונים נמצאים בשימוש מאז שנות ה -60 של המאה ה -20, והתפתחו במשך עשרות שנים.

במסגרת האבולוציה הזאת, הוכנסו שינויים במבנה המולקולרי שלה, הגבירו את יעילותה, הגבירו את כוחה והרחיבו את קשת הפעולה.

הקוינולונים נחלקו למספר "דורות", שכל אחד מהם נבדל מקודמו על ידי שינויים עדינים במבנה שלו, אך עם השפעה רבה ביישומים הקליניים שלו..

אינדקס

• מנגנון פעולה 
  • 1.1 עיכוב טופואיזומראז II 
  • 1.2 עיכוב טופואיזומראז IV 
• 2 סיווג של קווינולונים
  • 2.1 קינולונים של הדור הראשון
  • 2.2 הדור השני quinolones 
  • 2.3 קינולונים של הדור השלישי 
  • 2.4 הדור הרביעי quinolones 
• 3 הפניות

מנגנון פעולה

הקוינולונים מפעילים את פעולת החיידקים שלהם על ידי הפרעה לשכפול הדנ"א בתאים חיידקיים.

עבור חיידקים להיות קיימא, שכפול מתמיד של הדנ"א הוא הכרחי על מנת לאפשר שכפול חיידקי. כמו כן, חיוני כי גדילי הדנ"א מופרדים כמעט כל הזמן כדי לאפשר שעתוק של רנ"א, ולכן, סינתזה של תרכובות שונות החיוניות לחיי החיידק..

בניגוד לתאים האיקריוטים של אורגניזמים גבוהים יותר, שבהם DNA מתפתח בתדירות נמוכה יותר, בתאים חיידקיים הוא תהליך המתרחש ללא הרף; לכן, על ידי הפרעה עם המנגנונים המסדירים את התהליך, ניתן לבטל את הכדאיות התא.

כדי להשיג זאת, quinolones אינטראקציה עם שני אנזימים בסיסיים שכפול דנ"א: topoisomerase II ו topoisomerase IV.

עיכוב של טופואיזומראז II 

במהלך תהליך שכפול הדנ"א, מבנה הסליל הכפול שלו מתפרק על ידי חלקים. זה יוצר כי מעבר לאזור שבו המולקולה מופרדים, "supercoils" נוצרים.

הפעולה הרגילה של topoisomerase II היא "לחתוך" את שני גדילי הדנ"א בנקודה שבה צורות supercoiling חיוביות, מציגות קטעים בתורו DNA supercoiling השלילית כדי להקל על לחץ על השרשרת המולקולרית ולעזור לשמור על הטופולוגיה שלה רגיל.

בנקודה שבה החוטים עם פניות שליליות הם הציג, ligase מעשים, אשר יכול להצטרף לשני הקצוות של שרשרת לחתוך באמצעות מנגנון תלוי ה- ATP..

זה בדיוק בחלק הזה של התהליך כי קווינולונים להפעיל מנגנון הפעולה שלהם. קווינולון הוא interposed בין ה- DNA ואת תחום ligase של topoisomerase II, הקמת קשרים מולקולריים עם שני מבנים אשר ממש "לנעול" את האנזים מונע ממנו מחדש להצטרף DNA.

פיזור גדילי הדנ"א

על ידי כך, גדיל ה- DNA - אשר חייב להיות רציף לתא להיות בר קיימא - מתחיל שבר, מה שהופך שכפול תאים, תעתיק דנ"א סינתזה של תרכובות על ידי התא בלתי אפשרי, אשר בסופו של דבר מוביל תמוגה שלה (הרס).

הכריכה to topoisomerase II הוא המנגנון העיקרי של פעולה של קווינולונים נגד חיידקים שלילי גרם.

עם זאת, המבוא של שינויים כימיים בדורות האחרונים של תרופה זו אפשרה את הפיתוח של מולקולות עם פעילות נגד חיידק חיובי חיידק, אם כי במקרים אלה מנגנון הפעולה מבוססת על עיכוב של topoisomerase הרביעי. 

עיכוב טופואיזומראז IV 

כפי topoisomerase II, topoisomerase IV הוא מסוגל להפריד חיתוך סליל הדנ"א הכפול, אבל במקרה הזה מגזרים מוצגים עם תלתל שלילי.

Topoisomerase IV הוא חיוני חיידקים שליליים עבור שכפול תא, מאז ה- DNA של "הבת חיידקים" נשאר מחובר "חיידקי אמא", את הפונקציה של IV topoisomerase להפריד בין שני הגדילים בנקודה הזאת בדיוק, כדי לאפשר כי שני התאים (אב ובתו) יש שתי עותקים בדיוק שווה של DNA.

מצד שני, טופואיזומראז הרביעי מסייע גם לחסל את לחמניות סופר המיוצר על ידי הפרדה של גדילי הדנ"א, אם כי מבלי להציג גדילים עם פניות שליליות..

על ידי הפרעה לפעולת האנזים הזה, הקוינולונים לא רק מעכבים שכפול חיידקי, אלא גם גורמים למוות של החיידק שבו מצטבר גדיל ארוך של דנ"א לא פונקציונאלי, מה שאיננו מאפשר לו לעמוד בתהליכים החיוניים שלו.

זה שימושי במיוחד נגד חיידק חיובי חיידקים; לפיכך, נעשתה עבודה אינטנסיבית לפיתוח מולקולה המסוגלת להפריע לפעולת האנזים הזה, דבר שהושג בקווינולונים של הדור השלישי והרביעי.

סיווג של קווינולונים

הקוינולונים מחולקים לשתי קבוצות גדולות: קווינולונים שאינם פלואורידים ופלואורוקוינולונים.

הקבוצה הראשונה ידועה גם כקווינולונים של הדור הראשון ויש לה מבנה כימי הקשור לחומצה nalidixic, זו המולקולה של סוג הכיתה. מבין כל קווינולונים, אלה הם אלה שיש להם את הספקטרום מוגבל ביותר של פעולה. כיום, הם נדירות prescribed.

בקבוצה השנייה כל quinolones שיש להם אטום פלואור במצב 6 או 7 של טבעת קווינולין. על פי התפתחותם, הם מסווגים כמו quinolones הדור השני, השלישי והרביעי.

לקוינולונים מהדור השני יש ספקטרום רחב יותר מאשר קווינולונים מהדור הראשון, אך עדיין מוגבלים לחיידקים שליליים של גראם. 

מצידם, קווינולון הדור השלישי והרביעי נועדו להשפיע גם על חיידקים בעלי חיידק חיובי, אשר להם יש קשת רחבה יותר מקודמיהם.

להלן רשימת קווינולונים השייכים לכל אחת מהקבוצות. מלכתחילה של הרשימה הוא סוג אנטיביוטי של כל הכיתה, כלומר, הידועים ביותר, בשימוש ו prescribed. בשאר העמדות נקראים מולקולות פחות ידועות של הקבוצה.

הדור הראשון quinolones

- חומצה Nalidixic.

- חומצה אוקסינית.

- חומצה פיפמידית.

- סינוקסין.

הדור הראשון quinolones משמשים כיום רק כמו חיטוי שתן, שכן ריכוז בסרום שלהם לא להגיע לרמות bactricidal; לכן, הם ממלאים תפקיד חשוב במניעת זיהומים בדרכי השתן, במיוחד כאשר הם הולכים לבצע הליכי מכשור באותו.

הדור השני quinolones 

- Ciprofloxacin (אולי הקווינולון הנפוץ ביותר, במיוחד בטיפול בדלקות בדרכי השתן).

- Ofloxacin.

ציפרופלוקסאצין ו oflaxina הם שני הנציגים המרכזיים של בקטריות quinolones הדור השני, הן מבחינת דרכי השתן ורמת מערכתית.

הם גם חלק lomefloxacin בקבוצה זו, norfloxacin, pefloxacin ו rufloxacinaaunque, אך משמשים בתדירות נמוכה יותר משום הפעולה שלהם מתמצה בעיקר בדרכי שתן.

בנוסף לפעילות נגד חיידקים גרם שליליים, quinolones הדור השני גם יש להם השפעה נגד כמה Enterobacteriaceae, staphylococci, וכן, במידה מסוימת, נגד Pseudomonas aeruginosa.

הדור השלישי quinolones 

- Levofloxacin (ידוע להיות בין quinolones הראשון עם אפקט נגד streptococci ו הרשומים רשמית זיהומים בדרכי הנשימה).

- Balofloxacin.

- Temafloxacin.

- Paxufloxacin.

בקבוצה זו של אנטיביוטיקה, פעילות נגד גרם חיובי ניתנה, להקריב קצת את הפעילות נגד גרם שלילי.

הדור הרביעי quinolones 

סוג האנטיביוטיקה של קבוצה זו הוא moxifloxacin, אשר תוכננה במטרה לשלב בפעילות קלסית תרופה אחת נגד גרם fluoroquinolone שלילי מפעילות הדור הראשונה ושנייה נגד דור השלישי חיובי גרם.

Gatifloxacin, clinafloxacin ו prulifloxacin פותחו יחד עם moxifloxacin; כל אלה הם אנטיביוטיקה רחבת היקף עם פעילות מערכתית נגד חיידק שלילי, גרמי חיובי (streptococci, staphylococcus), חיידקים לא טיפוסיים (chlamydia, mycoplasma) ואפילו p. אווירוגינוזה.

הפניות

1. Hooper, D. C. (1995). מצב פעולה של קווינולון. סמים, 49 (2), 10-15.
2. Gootz, T. D., & Brighty, K. E. (1996). אנטיבקטריאלים של פלואורוקוינולון: SAR, מנגנון פעולה, התנגדות, היבטים קליניים. סקירות מחקר רפואי, 16 (5), 433-486.
3. יושידה, H., נקמורה, M., Bogaki, M., איטו, H., קוג'ימה, ט, האטורי, H., & נקמורה, S. (1993). מנגנון פעולה של quinolones נגד Escherichia coli DNA gyrase. תרופות אנטי-מיקרוביאליות וכימותרפיה, 37 (4), 839-845.
4. King, D. E., Malone, R., & Lilley, S. H. (2000). סיווג חדש ועדכון על אנטיביוטיקה קווינולון. רופא משפחה אמריקאי, 61 (9), 2741-2748.
5. Bryskier, A., & Chantot, J. F. (1995). סיווג יחסי מבנה - פעילות של fluoroquinolones. סמים, 49 (2), 16-28.
6. Andriole, V. T. (2005). קווינולונים: עבר, הווה ועתיד. מחלות זיהומיות קליניות, 41 (Supplement_2), S113-S119.
7. פונג-Tomc, J.C., מינאסיאן, B., קולק, B., Huczko, E., Aleksunes, L., Stickle, ט, ... & בונר, ד פ (2000). ספקטרום אנטיבקטריאלי של רויאל des-fluoro (6) quinolone, BMS-284756. סוכני אנטימיקרוביאל וכימותרפיה, 44 (12), 3351-3356.