תופעות לוואי שליליות, הבדלים עם תגובות ודוגמאות

ה תופעות לוואי הם מהווים את אחד המשתנים החשובים ביותר בביצוע מחקרים קליניים ומעקביים אחר תרופות ומבצעים כירורגיים. אירוע שלילי נתפס כנסיבות כלשהן שהתרחשו במהלך ביצוע הליך רפואי או טיפול של טיפול.

תוצאות הבטיחות והסיכון של ההליכים תלויים במידה רבה בנתונים שנאספו על תופעות לוואי, כמו גם תגובות שליליות ואירועים זקיפים. שלושת המושגים האלה יוצרים בלבול משום שהם יכולים לחפוף, אם כי במציאות הם אינם זהים או שיש להם אותה השפעה על הביטחון.. 

אירוע שלילי יכול להיות צפוי או בלתי צפוי להיות תוצאה ישירה או לא בטיפול או הליך שבוצע. במובן זה, כל האירועים השליליים - גם אם אין קשר בין סיבה ותוצאה עם התרופה או ההליך - יש לדווח עליהם..

רק הערכה של המקרים המצטברים תאפשר לקבוע אם זה מצב שיכול לסכן את בריאותם של האנשים הזקוקים לה.

אינדקס

• 1 הפרש בין אירוע שלילי לתגובה שלילית
  • 1.1 תגובות שליליות הן סוג של אירוע שלילי
  • 1.2 אירועים שליליים מגוונים
• דוגמה 2
  • 2.1 ניתוח מקרים מצטברים
• 3 סיווג של תופעות לוואי
• 4 ניתוח אירועים שליליים (נתונים מצטברים)
  • 4.1 עם קיומו של קשר סיבתי
• 5 הפניות

הפרש בין אירוע שלילי לתגובה שלילית

כאמור, האירוע השלילי הוא כל מצב המופיע במהלך הטיפול בתרופה או בביצוע הליך טיפולי, הקשור או לא ישירות עם זה.

במובן זה חשוב מאוד להבדיל בין תופעות לוואי ותגובות שליליות.

תגובות שליליות הן סוג של אירוע שלילי

בתגובות שליליות יש קשר סיבתי בין התרופה או ההליך לבין התוצאות הקליניות. 

תופעות שליליות הן מגוונות

אירועים שליליים יכולים להיות מכל הסוגים. בנוסף לתגובות השליליות, הם כוללים גם אירועים בלתי צפויים שבמקרים רבים הם יכולים לעבור מבלי לשים לב, כמו במקרה של שינויים בפרמטרים מעבדה מסוימים.

תופעות לוואי נחשבות גם לתחלואה נלווית (מחלות משניות המופיעות במהלך הטיפול) ואפילו למצבים של חיי היום-יום, כגון נפילה.

לכל האורות זה דבר חשוב, עם זאת קשה להבין, כך שזה יהיה מאויר עם מספר דוגמאות על מנת להקל על ההבנה של מושג זה.

דוגמה

תארו לעצמכם שבמהלך מחקר קליני על תרופת MED-X המשמשת לטיפול באנמיה, קבוצה של 20 חולים נותרה במשך תקופה של 10 חודשים, תוך שמירה על תיעוד מפורט של תופעות לוואי. 

במהלך תקופה זו, הרישום הניב את התוצאות הבאות:

- חולה אחד הציג משבר יתר לחץ דם.

- שלושה אנשים דיווחו על כאבי בטן.

- חולה אחד מת במהלך ניתוח סרטן המעי הגס.

- חמישה מטופלים סבלו מפגיעה ברגליים.

- אדם אחד נדרש אשפוז למשבר אסתמה.

- שמונה אנשים הציגו רמות transaminase גבוהות.

ניתוח מקרים מצטברים

חשוב לקחת בחשבון כי כל האירועים השליליים חייבים להיות מנותחים מנקודת מבט פיזיופיאתולוגית (גורמי האירוע) ומנקודת מבט סטטיסטית.

הניתוח הראשון הוא תיאורטי-מושגי ומאפשר להניח את יסודות המעקב; מצד שני, השני הוא מתמטי עלול להוביל בסופו של דבר לאירוע שלילי שינוי הסיווג שלה, כפי שנראה בהמשך..

המשך בניתוח המושגי התיאורטי של תופעות הלוואי של MED-X.

- משבר יתר לחץ דם

התרופה MED-X היא תרכובת ברזל המשמשת לטיפול באנמיה אשר מנגנון הפעולה הידוע שלה אינו משפיע בשום אופן על המערכות הכרוכות במשבר יתר לחץ דם; בדרך זו, משבר יתר לחץ דם הוא אירוע שלילי בלתי צפוי, שאינו קשור לתרופה.

- כאבי בטן

שלושה חולים הציגו כאב בטן (סימפטום), ובסופו של דבר קבעו כי לחולה היו אבנים בצינור המרה, אחת סבלה מהמעיים וכאב הבטן השלישי ממוצא לא ידוע, אשר הניב בעת הפסקת הטיפול התרופתי.

במקרים מסוימים אלה ניתן לסווג את אותו אירוע שלילי (כאבי בטן) בשתי דרכים בהתאם לתרחיש:

בשני החולים הראשונים (אבני מרה וגסטרואנטריטיס) זהו אירוע שלילי בלתי צפוי, שאינו קשור לניהול התרופות. מאידך, האירוע האחרון (כאב ממוצא לא ידוע) הוא אירוע שלילי בלתי צפוי, ככל הנראה קשור לניהול התרופות.

הדגש מושם על המילה כנראה משום שהיא מקרה אחד בין כמה אנשים, אשר אינו מאפשר הקמת קשר סיבתי מנקודת מבט סטטיסטית; ומכאן חשיבותו של ניתוח מתמטי ארוך טווח, כפי שנראה בהמשך.

- מוות עקב ניתוח סרטן המעי הגס

במקרה זה ברור מאוד כי זהו אירוע שלילי בלתי צפוי, לא קשור לתרופה, כי סרטן המעי הגס היה שם לפני תחילת הממשל של התרופה והניתוח היה משתנה בלתי תלוי של התרופה.

- פולס

חמישה חולים סבלו נפילה מ הרגליים שלהם. מאז MED-X אין השפעה על כוח השרירים, מערכת העצבים המרכזית, איזון או רפלקסים, בהתחלה זה אירוע בלתי צפוי שלילי, לא קשור עם התרופה.

עם זאת, זה מדהים כי הוא השפיע על 25% מהחולים, אשר דורש יצירת התראה למעקב ארוך טווח של אירוע זה שלילי. אירוע זה, כפי שנראה בהמשך, יכול לשנות את מאפייניו.

- אשפוז עקב משבר אסתמה

במקרה זה, זה היה חולה עם אבחנה של אסתמה חמורה חוזרת מאז תחילת הטיפול עם MED-X, עם היסטוריה של 1 או 2 אשפוזים לחודש בשל המחלה הבסיסית שלו..

בהתחשב בכך, אשפוז למשבר אסתמה הוא אירוע שלילי צפוי (בהתחשב בהיסטוריה של המטופל), לא קשור לתרופה.

- הרמת טרנסמינאזות

בשלב זה, ידוע כי MED-X יש hepatatic הראשון לעבור מטבוליזם. בנוסף, ידוע כי מחקרים שנערכו חיות הניסוי הראו כי היונקים גדולים (כלבים) היה עלייה של רמות transaminase.

עם מידע זה בחשבון ובהתחשב כי זה היה אירוע שלילי אשר השפיעו על 40% מהחולים שנחקרו (8 מתוך 20), יש אפשרויות רבות כדי ליצור קשר סיבה ותוצאה בין MED-X לבין העלאת transaminases; כך שבמקרה זה זהו אירוע שלילי צפוי, הקשור לתרופה.

סיווג של תופעות לוואי

עד כה ניתן להסיק מהניתוח כי קיימות לפחות שתי דרכים לסיווג תופעות לוואי: על ידי האפשרות לצפות מראש את התרחשותן או לא, והאם הן קשורות לתרופה או לתרופה..

לכן, הסיווג הבסיסי הוא:

- צפוי או לא צפוי.

- משויך או לא קשור עם התרופה או ההליך.

בהתחלה סיווג זה מועיל לבסס את הקשר הזמני והסיבתי, אך הוא אינו מאפשר לקבוע את חומרתו, דבר מהותי במחקרי הבטיחות.

לפיכך, כל תופעות הלוואי (צפוי, לא צפוי, קשור או לא קשור לתרופה) ניתן לסווג על פי חומרתם, כמפורט להלן:

- אירוע שלילי (AE) כיתה 1 או קלה.

- EA כיתה 2 או מתונה.

- EA כיתה 3 או חמור.

- EA כיתה 4 או השבתה / סכנת חיים.

- EA כיתה 5 או מסוגל לגרום למוות.

כפי שניתן לראות, רישום, מיון וניתוח תופעות לוואי הוא משימה מורכבת וחיונית לבטיחות של הליכים טיפוליים. וזה בהתחשב בכך עד כה רק חלק מהניתוח של אותם נחקרה.

הבא נוכל לראות כיצד תופעות לוואי מעובדות סטטיסטית.

ניתוח של תופעות לוואי (נתונים מצטברים)

בנוסף לתיאור הראשוני ולרישום, חשוב לבצע ניתוח סטטיסטי של תופעות לוואי. ככל שהנתונים מצטברים, ניתוח זה יכול להוביל לממצאים בלתי צפויים או לאסוציאציות סיבתיות שלא נקבעו קודם לכן.

אם ניקח כדוגמה את המקרה של נפילות הקשורות Med-X סמים, ניתן לראות כי אחוז הנפילות של אנשים שהשתמשו בתרופה היה גבוה (25%), גבוה באופן משמעותי מאשר את שיעור הירידות באוכלוסייה הכללית (10- 15%).

אם מגמה זו נשמרת, האנשים האחראים למעקב בטיחותי טיפולי יכולים לשקול היפותזה: "האם יש קשר סיבתי בין נפילות לבין השימוש ב- MED-X?"

כדי למצוא תשובה לשאלה זו, מחקר אד הוק, כפול סמיות, מבוקר יכול להיות מתוכנן כדי להעריך את התגובה השלילית של התרופה..

במחקר זה קבוצה של מטופלים מוקצה ל- MED-X ואחד לפלסבו, והם מוערכים לתקופה קצובה של זמן, לדוגמה 12 חודשים.

אם בסוף המחקר, הקבוצה שקיבלה את MED-X הייתה בעלת אחוז גבוה יותר של נפילות בהשוואה לקבוצת הביקורת (שקיבלה פלצבו), התגובה להנחה היא שיש קשר סיבתי; אחרת, אפשרות זו נדחית.

כאשר מערכת היחסים הסיבתית נקבעת

נניח שהקשר הסיבתי נקבע. בשלב זה שני דברים יכולים לקרות: התרופה מוסרת מהשוק (אם כבר משווקת) והסיבה לירידות נלמדת, או במקום זאת מוצגת אזהרה על העלון, נעשות המלצות הבטיחות שומר למכירה, אבל אותו הוא למד.

אם מתאים על פי התרחיש השני, מניח את המודעה מחקרים הוק מבוצעים ובסופו של דבר קובע כי, כאשר מתן MED-X, מטבוליזם התרופה גורמת מטבוליט פעיל עובר את מחסום הדם-מוח אינטראקציה עם קולטנים במוח הקטן , שינוי התיאום.

בנקודה זו, תופעת הלוואי הופכת תופעת לוואי, כי קיים קשר סיבתי בין אירוע לוואי הוקם בתחילה כנראה קשורה לסמים, לבין הממשל של תרופה נתונה.

תהליך זה הוא רציף וקבוע לכל הליכים טיפוליים וטיפולים רפואיים. לפיכך, מצב נתון עשוי לשנות את הקטגוריה כמו מעקב מחקרים אפידמיולוגיים מתבצע.

מחקרים אלה נוטים להתרחב במשך עשרות שנים, לספק נתונים לייעל את פרופיל הבטיחות של כל הטיפולים המודרניים.

הפניות

1. Nebeker, J. R., Barach, P., & Samore, M. H. (2004). הבהרה של תופעות לוואי שליליות: מדריך למרפאה, תיעוד ודיווח. תולדות הרפואה הפנימית, 140 (10), 795-801.
2. אנדרוז, L. B., גרב, ג, Krizek, ט, גוטליב, L., Krizek, ג, Vargish, ט, & סיגלר, M. (1997). אסטרטגיה חלופית לחקר אירועים שליליים בטיפול רפואי. Lancet, 349 (9048), 309-313.
3. סאקאדה, ט ', טמון, א, קדויאמה, ק., אוקונו, י' (2013). כריית נתונים של הגרסה הציבורית של ה- FDA אירוע שלילי דיווח מערכת. כתב עת בינלאומי למדעי הרפואה, 10 (7), 796.
4. הרפז, ר ', DuMouchel, וו, LePendu, פ, באואר-Mehren, א, ריאן, P., & שאה, נ ח (2013). ביצועים של אלגוריתמים זיהוי פארמקוביגילאנס עבור מערכת הדיווח של האירוע הפדרלי של ה- FDA. פרמקולוגיה קלינית ותרפויטית, 93 (6), 539-546.
5. אלדר, N.C, & Dovey, S.M (2002). סיווג של טעויות רפואיות ומניעת תופעות לוואי בטיפול ראשוני: סינתזה של הספרות. Journal of Family Practice, 51 (11), 927-932.
6. פטרסן, ל. א., ברנן, ט. א., או'ניל, א.ק., קוק, א.פ., לי, ט.ה. (1994). האם אי-רציפות של העדר הטיפול מגדילה את הסיכון לאירועים שליליים? תולדות הרפואה הפנימית, 121 (11), 866-872.
7. Thomas, E. J., & Petersen, L. A. (2003). מדידת טעויות ותופעות לוואי בטיפול רפואי. Journal of General Internal Medicine, 18 (1), 61-67.
8. מישל, פ, Quenon, J. L., של Sarasqueta, א M., & Scemama, O. (2004). השוואה בין שלוש שיטות לאמידת שיעורי אירועים שליליים ושיעורי תופעות לוואי ניתנות למניעה בבתי חולים לטיפול אקוטי. bmj, 328 (7433), 199.
9. Wysowski, D. K., & Swartz, L. (2005). מעקב אחר תופעות לוואי ותרופות סמים בארה"ב, 1969-2002: חשיבות הדיווח על תגובות חשודות. ארכיונים של רפואה פנימית, 165 (12), 1363-1369.
10. אוניל, ג א, פטרסן, L. א, קוק, א פ, בייטס, וו ד, Lee, T.H., & ברנן, א ט (1993). דיווח רופא לעומת בדיקה רפואית שיא לזהות אירועים רפואיים קשים. תולדות הרפואה הפנימית, 119 (5), 370-376.