p53 (חלבון) מבנה, פונקציות, מחזור תאים ומחלות

p53 הוא חלבון המקדם אפופטוזיס שפועל כחיישן של מתח סלולרי בתגובה לאותות היפרפרוליפרטיביים, נזק ל- DNA, היפוקסיה, קיצור הטלומרים ואחרים.

הגן שלו תואר לראשונה כאונקוגן, הקשור לסוגים שונים של סרטן. עכשיו זה ידוע כי יש לו את היכולת לדכא גידולים, אבל זה גם חיוני להישרדות התא, כולל תאים סרטניים.

יש לו את היכולת לעצור את מחזור התא, ומאפשר את התא כדי להתאים ולשרוד נזק פתולוגי, או אם הנזק בלתי הפיך, יכול לעורר התאבדות התא על ידי אפופטוזיס או "הזדקנות" שעוצר חלוקת תאים.

חלבון ה- p53 יכול לווסת מגוון רחב של תהליכים תאיים באופן חיובי או שלילי, שמירה על הומיאוסטזיס בתנאים סטנדרטיים.

מקוטלג כגורם שעתוק, p53 פועל על ידי ויסות שעתוק של הגן כי קודים של cyclin- תלוי kinase p21, אחראי על הרגולציה מחזור מחזור התא.

בתנאים רגילים, יש תאים ברמה נמוכה של p53, וזה, בטרם הופעלו, יש לה אינטראקציה עם חלבון MDM2 אשר משמש אנזים היוביקוויטין, סימון עבור שפלה הפרוטוסמית.

בדרך כלל, הלחץ הנגרם על ידי נזק ל- DNA מייצר גידול זרחון של p53, אשר מפחית את הכריכה של חלבון MDM2. זה מוביל לעלייה בריכוז p53, אשר מאפשר לה לפעול כגורם תעתיק.

P53 נקשר לדנ"א כדי להפעיל את תפקודו כגורם תעתיק, מעכב או מקדם את תעתיק הגנים. כל אתרי ה- DNA אשר חלבון נקשר ממוקמים באזור 5 'של רצפים קונצנזוס.

אינדקס

• 1 מבנה
• 2 פונקציות
• 3 מחזור תאים
• 4 מחלות
  • 4.1 תסמונת Li-Fraumeni
• 5 הפניות

מבנה

המבנה של חלבון p53 ניתן לחלק לשלושה אזורים:

(1) מסוף אמינו, המחזיק באזור הפעלה תעתיק; הוא ממוקם 4 של 6 אתרי זרחון ידוע להסדרת החלבון.

(2) אזור מרכזי, המכיל בלוקים של רצפים משומרים ביותר שבו רוב המוטציות oncogenic ממוקמים.

אזור זה נחוץ לקישור הספציפי של p53 לרצפי הדנ"א, ונראה כי בו יש גם אתרים מחייבים ליונים ממתכת, אשר נראה לשמור על הסדרים קונפורמיוני של חלבון.

(3) מסוף קרבוקסיל, המכיל אוליגומיזציה ורצף לוקליזציה גרעינית; בשעה זו קיצוניים שני אתרי זרחון אחרים נמצאים. אזור זה מתואר על ידי מדענים כמרכיב המורכב ביותר של p53.

הטרמיס הקרבוקסילי של p53 מכיל אזור המסדיר באופן שלילי את הקיבולת המחייבת הספציפית של p53 ל- DNA.

בתוך חלבון ה- p53 יש חמישה תחומים המשומרים מן הדו-חיים אל הפרימטים; אחד הממוקם בסוף מסוף האמינו ואת ארבעת האחרים בתוך אזור המרכז.

פונקציות

שתי פונקציות אפשריות עבור חלבון p53 דווחו; הראשון בקידום התמיינות התאים והשני כנקודת בקרה גנטית למעצר מחזור התא בתגובה לנזק שנגרם לדנ"א.

חלבון ה- p53 גורם ללימפוציטים B להבחין בין השלבים המוקדמים לעבר שלבים מתקדמים, משתתף בהסדר של מורכבות היסטולוגית גדולה.

p53 נמצא ברמות גבוהות של tubules seminiferous האשכים, במיוחד באותם תאים בשלב pachyten של המיוזה, באיזה שלב שעתוק תעתוק תאים.

ביציות ועוברים מוקדמים של Xenopus Iaevis יש גם ריכוז גבוה של חלבון p53, מה שמרמז על כך שהוא יכול למלא תפקיד מכריע בהתפתחות המוקדמת של העוברים.

ניסויים שבוצעו עם עכברים מהונדסים גנטית, אשר הגן חלבון p53 נמחק, עולה כי הביטוי שלה אינו חיוני בשלבים המוקדמים של העובר, אבל יש לה תפקיד חשוב בפיתוח Murine..

P53 מופעל על ידי נזק לדנ"א הנגרם וקרינת גבוהה עם אור UV, קרינה מייננת, mitomycin C, etoposide, על ידי כניסתה של הגבלה אנזימים DNA בגרעין התא, ואפילו transfection DNA באתרם.

מחזור סלולרי

אם נזק DNA אינו מתוקן לפני סינתזה או מיטוזה שכפול, נגעים mutagenic עשוי להיות מופץ. p53 ממלא תפקיד בסיסי כגלאי נזק בגנום ובאפוטרופוס של השלב G1 במחזור התא.

חלבון ה- p53 שולט על התקדמות מחזור התא בעיקר באמצעות הפעלה של 3 גנים: AT, p53 ו- GADD45. אלה הם חלק נתיב האות התמרה שגורמת למעצר מחזור התא לאחר נזק ל- DNA.

החלבון p53 גם מגרה תעתיק של p21 גן, אשר נקשר ה- G1 / מתחמי S-CDK, E / CDK2, S-CDK ו ציקלין D ומעכבת את פעילותה, וכתוצאה מכך hypophosphorylation של prb (חלבון רטינובלסטומה ) ומעצר מחזור התא ובכך.

חלבון ה- p53 משתתף באינדוקציה של שעתוק p21Waf1, מה שמביא למעצר מחזור התא ב- G1. זה יכול גם לתרום למעצר של מחזור ב G2, על ידי גרימת תמלול של GADD45, p21, 14-3-3 ועל ידי הדחקת שעתוק של cyclin B.

המסלולים הביוכימיים המעורבים במעצר השלב G2 של מחזור התא מוסדרים על ידי CdC2, אשר יש ארבעה מטרות תעתיק: p53, GADD45, p21 ו 14-3-3.

הכניסה מיטוזה מוסדר גם על ידי p53, שכן חלבון זה שלילי מסדיר את הביטוי של הגן Cyclin B1 ואת הגן Cdc2. האיחוד של שניהם נחוץ לכניסה מיטוזה, הוא האמין כי זה קורה על מנת להבטיח כי התאים לא להימלט המצור הראשוני.

מנגנון נוסף תלוי הוא נקודת המפגש בין p53 ו- p21 אנטיגן הליבה של תאים מתרבים (PCNA), להיות זה בשכפול הדנ"א למקטע DNA פולימרז משלימים העיקרי, אשר הוא הכרחי עבור תיקון סינתזת DNA.

מחלות

חלבון P53 סווג "אפוטרופוס של הגנום", "כוכב מוות", "שוטר טוב, שוטר רע", "היווצרות גידול Acrobat," בין יתר, משום שהיא ממלאת תפקידים חשובים הוא מחלות הסרטן.

תאים סרטניים משתנים בדרך כלל וההישרדות שלהם והתפשטותם תלויים בשינויים במסלולים מבוקרי p53.

השינויים הנפוצים ביותר שנצפו בגידולים אנושיים נמצאים בתחום ה- DNA המחייב של p53, אשר קוטע את יכולתו לשמש גורם תעתיק.

ניתוח מולקולרי אימונוהיסטוכימיים של חולים עם סרטן השד הראה הצטברות סוטה של ​​חלבון p53 בציטופלסמה של תאים סרטניים הרחק במקומם הרגיל (ליבה), דבר המצביע על כמה איון תפקודי / קונפורמציה חלבון.

הצטברות לא תקינה של חלבון ה- PD3 של חלבון ה- MD3 נצפתה ברוב הגידולים, בעיקר בסרקומות.

חלבון E6 ויראלי לידי ביטוי על ידי HPV נקשר ספציפית חלבון p53 ו גורם השפלה שלה.

עבור החוקרים, חלבון ה- p53 נשאר פרדיגמה, שכן רוב המוטציות הצבעיות מובילות לסינתזה של חלבון יציב, אך "לא פעיל" בגרעין תאי הגידול.

תסמונת Li-Fraumeni

כאמור, חלבון ה- p53 ממלא תפקיד מכריע בהתפתחות של סוגים רבים של סרטן, ולמשפחות של חולים עם תסמונת לי-פראומני יש נטייה לרבים מהם.

תסמונת Li-Fraumeni תוארה לראשונה בשנת 1969. זהו מצב גנטי תורשתי שמנגנון היסוד שלו קשור למוטציות גרמניות שונות בגן p53, שבסופו של דבר מייצרות סוגים שונים של סרטן בבני אדם..

בתחילה, מוטציות אלו היו אחראיות לגידולי עצמות ולסרקומות של רקמות רכות, כמו גם לסרטן שד לפני גיל המעבר, לגידולים במוח, לקרצינומות ניאו-קליפתיות ולוקמיות; כולם בחולים בגילאים שונים, החל מקטינים ועד מבוגרים.

כיום, מחקרים רבים הראו כי מוטציות אלה הן גם הגורם למלנומה, גידולים בקיבה ובריאות, קרצינומה בלבלב, בין היתר.

הפניות

1. אילון, י ', אורן, מ' (2016). פרדוקס p53: מה, איך, ומדוע? הקרה האביב נקודות מבט ברפואה, 1-15.
2. חן, י '(2016). המעגל הסלולרי מעצר ותפקוד אפופטוטי של p53 ביוזמת הגידול ובהתקדמותו. הקרה האביב נקודות מבט ברפואה, 1-16.
3. Hainaut, P., & Wiman, K. (2005). 25 שנים של מחקר p53 (מהדורה ראשונה). ניו יורק: שפרינגר.
4. Kuerbitz, S.J, Plunkett, B.S., Walsh, W.V. & Kastan, M. (1992). Wild-type p53 הוא מחסום מחזור של מחסום תא בעקבות ההקרנה. נטל. אקאד. Sci., 89(אוגוסט), 7491-7495.
5. Levine, A. J., & Berger, S. L. (2017). יחסי הגומלין בין השינויים האפיגנטיים לבין חלבון ה- p53 בתאי גזע. גנים ופיתוח, 31, 1195-12011.
6. Prives, C., & Hall, P. (1999). נתיב p53. כתב העת של הפתולוגיה, 187, 112-126.
7. Prives, C., & Manfredi, J. (1993). החלבון מדכא p53: פגישת פגישה. גנים ופיתוח, 7, 529-534.
8. Varley, J. M. (2003). מוטציות גרמניות TP53 ו- Li-Fraumeni Syndrome. מוטציה אנושית, 320, 313-320.
9. Wang, X., Simpson, E. R., & Brown, K. A. (2015). p53: הגנה מפני גידול הגידול מעבר להשפעות על מחזור התא ועל אפופטוזיס. חקר הסרטן, 75(23), 5001-5007.