דומיין SH2 מאפיינים, מבנה ותפקידים

ה תחום SH2 (Src הומולוגיה 2) הוא תחום חלבון שמר מאוד באבולוציה נוכח ביותר מ -100 חלבונים שונים, הבולט ביותר להיות אונקופרוטין src, מעורב בתהליך של התמרה האות בתוך התא.

הפונקציה של התחום היא מחייב רצפים טירוזין phosphorylated בחלבונים לבנים; איחוד זה מעורר סדרה של סימנים המסדירים את הביטוי של גנים. תחום זה נמצא גם אנזים טירוזין phosphatase.

בדרך כלל תחומים SH2 נמצאים יחד עם תחומים אחרים אשר נקשרו עם נתיבי transduction האות. אחת האינטראקציות הנפוצות ביותר היא החיבור לתחום SH2 ו- SH3, שנראה כי הוא מעורב בויסות האינטראקציה עם רצפים עשירים ב- proline.

החלבונים עשויים להכיל תחום SH2 אחד או יותר מאחד, כמו במקרה של חלבון GAP ו p85 יחידת משנה של phosphoinositol 3-קינאזות.

תחום ה- SH2 נחקר באופן נרחב על ידי תעשיית התרופות על מנת לייצר תרופות להילחם במחלות כגון סרטן, אלרגיות, מחלות אוטואימוניות, אסטמה, איידס, אוסטאופורוזיס, בין היתר..

אינדקס

• 1 מאפיינים
• מבנה
• 3 פונקציות
• 4 אבולוציה
• 5 השלכות קליניות
  • 5.1 Lymphoproliferative מקושר X
  • 5.2 Agammaglobulinemia קשור X כרומוזום
  • 5.3 תסמונת נונאן
• 6 הפניות

תכונות

תחום ה- SH2 מורכב מכ -100 חומצות אמינו המחוברות לתחומים קטליטיים. הדוגמה הברורה ביותר היא אנזימים טירוזין קינאז, אשר אחראים catalyzing את העברת קבוצת פוספט מ ATP ל טירוסין שאריות חומצות אמינו..

בנוסף, תחומים של SH2 דווחו בתחומים לא קטליטיים כגון crk, grb2 / sem5 ו- nck.

תחומים SH2 נמצאים eukaryotes גבוה יותר והוא הציע כי הם מופיעים גם בשמרים. לגבי חיידקים, ב Escherichia coli דווח על מודול שמזכיר תחומים של SH2.

חלבון ה- src הוא הראשון שגילה טירוזין קינאז, אשר כאשר מוטציה היא כנראה מעורב רגולציה של פעילות קינאז וגם בקידום האינטראקציות של חלבונים אלה עם רכיבים אחרים בתוך התא.

לאחר גילוי התחומים בחלבון הקרם, תחום ה- SH2 זוהה במספר רב של חלבונים מגוונים מאוד, כולל קינזים של טירוזין ופקטורי שעתוק.

מבנה

המבנה של תחום SH2 התגלה על ידי שימוש בטכניקות כגון עקיפה של קרני X, קריסטלוגרפיה ותמ"ג (תהודה מגנטית גרעינית), מציאת דפוסים משותפים במבנה המשני של תחומים SH2 שנחקרו..

לתחום SH2 יש חמישה מוטיבים משומרים. תחום גנרי מורכב ממרכז של גיליונות β עם חלקים סמוכים קטנים של גיליונות β antiparallel, מוקף שני סליל α.

חומצות אמינו שאריות בצד אחד של העלה ב N α מסוף אזור αA מעורבים בתיאום הכריכה של הפפטידים. עם זאת, שאר המאפיינים של חלבונים הוא משתנה למדי בין התחומים למד.

בחלק פחמן מסוף, שאריות isoleucine נמצא בעמדה השלישית ויוצר כיס הידרופובי על פני השטח של תחום SH2.

תכונה חשובה היא קיומם של שני אזורים, כל אחד עם פונקציה מסוימת. אזור הממוקם בין הסליל הראשון α ו- β גיליון הוא אתר phosphotyrosine הכרה.

כמו כן, האזור בין גיליון β ואת הסליל α של פחמן מסוף טופס אזור אחראי אינטראקציה עם שאריות פחמן סופניים של phosphotyrosine.

פונקציות

הפונקציה של תחום SH2 היא ההכרה של המדינה זרחון בשאריות חומצה אמינית טירוזין. תופעה זו היא מכרעת בהעברת אותות, כאשר מולקולה הנמצאת מחוץ לתא מזוהה על ידי קולטן בקרום ומעובדת בתוך התא.

התמרת אותות היא אירוע חשוב ביותר בוויסות, שבו התא מגיב לשינויים בסביבה החוץ תאית שלו. תהליך זה מתרחש הודות התמרה של אותות חיצוניים הכלולים שליחים מולקולרית מסוימים דרך הממברנה שלה.

טירוזין זרחון מוביל הפעלה רציפה של אינטראקציות חלבון חלבונים, אשר מוביל לשינוי ביטוי גנים או שינוי התגובה הסלולרית.

חלבונים המכילים תחומים של SH2 מעורבים במסלולים רגולטוריים הקשורים לתהליכים תאיים חיוניים, כגון סידור מחדש של השלד, ההומיאוסטזיס, תגובות החיסון והפיתוח.

אבולוציה

נוכחותו של תחום ה- SH2 דווחה באורגניזם החד-תאיים הפרימיטיבי מונוסיגה בריוויקוליס. הוא חשב כי תחום זה התפתח כמו יחידת איתות קבוע עם המראה של זרחן טירוזין.

ההערכה היא כי הנטייה הקדומה של התחום שימש לכוון את קינאזות לעבר מצעיהם. לפיכך, עם הגידול במורכבות האורגניזמים, תחומים של SH2 רכשו פונקציות חדשות במהלך האבולוציה, כגון הרגולציה האלוסטית של התחום הקטליטי של הקינאזות.

השלכות קליניות

Lymphoproliferative מקושר X

חלק משטחי SH2 מוטציה זוהו כגורמים למחלות. מוטציות בתחום ה- SH2 ב- SAP גורמות למחלת לימפופרוליפרציה X המקושרת, אשר גורמת לעלייה גבוהה ברגישות לוירוסים מסוימים ובכך מתרחשת התפשטות בלתי מבוקרת של תאי B.

ההתפשטות נוצרת בגלל המוטציה של תחומים SH2 גורם ליקויים במסלולי איתות בין B ו- T תאים, אשר מוביל זיהומים ויראליים וצמיחה בלתי מבוקרת של תאים B. מחלה זו יש שיעור תמותה גבוה.

Agammaglobulinemia קשור X כרומוזום

באופן דומה, מוטציות בתחום ה- SH2 של חלבון ברוטאון קינאז אחראים למצב הנקרא agammaglobulinemia.

מצב זה מקושר לכרומוזום X, מאופיין בהעדר תאי B וירידה חזקה בריכוזי האימונוגלובולין.

תסמונת נונאן

לבסוף, מוטציות באזור מסוף N של תחום SH2 בחלבון tyrosine phosphatase 2 הן הגורם לתסמונת נונאן..

פתולוגיה זו מאופיינת בעיקר על ידי מחלת לב, שיעור קומה נמוך בשל ירידה מהירות הצמיחה ואת האנומליות בפנים השלד. בנוסף, המצב עשוי להציג פיגור שכלי ופסיכומוטוראלי ברבע מהמקרים שנחקרו.

הפניות

1. ברג, ג 'יי מ', Stryer, L., & טימושקו, ג 'יי L. (2007). ביוכימיה. היפוךתי.
2. Filippakopoulos, P., Müller, S., & Knapp, S. (2009). מתחמי SH2: מאפננים של פעילות tyrosine tinrosine קינאז. חוות דעת נוכחית בביולוגיה מבנית, 19(6), 643-649.
3. Kurochkina, נ (עורכים). (2015). Sh תחומים: מבנה, מנגנונים ויישומים. שפרינגר.
4. סוייר, ק '(1998). Src homology-2 תחומים: מבנה, מנגנונים וגילוי סמים. מדע פפטיד, 47(3), 243-261.
5. Schlessinger, J. (1994). SH2 / SH3 חלבונים איתות. חוות דעת נוכחית בגנטיקה ופיתוח, 4(1), 25-30.