שתף:
מוצא עמילואיד בטא, מבנה ורעילות
ביתא עמילואיד (AB) או פפטיד עמילואיד ביתא (ABP) הוא השם שניתן לפפטידים של חומצות אמינו 39-43 ובין 4-6 kDa של משקל מולקולרי שהם תוצר של חילוף החומרים של חלבון מבשר עמילואיד (APP) כאשר הוא מעובד על ידי הנתיב העמילואידוגני.
המונח עמילואיד (סוג עמילן) מתייחס הפיקדונות של חלבון זה דומה גרגרי עמילן לראות בפעם הראשונה ברקמות שמורת צמח. כיום, המונח קשור לפפטידים וחלבונים המאמצים מורפולוגיה מסוימת של סיבים במערכת העצבים.
ABP מתאים קטע הטרנסממברני C- מסוף של חלבון APP. הגן הקודי עבור APP ממוקם על כרומוזום 21 ועובר שחבור חלופי המביא מספר isoforms של חלבון.
הגרסאות השונות או האיזופורמים מתבטאים בכל האורגניזם. האיזופורם המוחי השולט הוא אחד שאין לו תחום מעכב של פרוטאזות serine.
כמויות קטנות של PBL לשחק תפקיד חשוב בהתפתחות העצבית וברגולציה של העברת cholinergic, אשר חיוני במערכת העצבים המרכזית. השפע שלה תלוי באיזון בין הסינתזה שלה השפלה, אשר נשלט אנזימטית.
חלק חשוב של מחל pathophysiological סמני מולד מאוחר אלצהיימר מתייחס ABP, במיוחד עם היווצרות הפלאק סנילי בשל בתצהיר מופרז תאים עצביים, סבך או וסבך סיבי וניוון הסינפטי.
אינדקס
- 1 מוצא
- מבנה
- 3 רעילות
- 4 הפניות
מוצא
PBL שמקורו מחשוף האנזימטית של חלבון מבשר APP, אשר באה לידי ביטוי ברמות גבוהות במוח במהירות מטבוליזם באופן מורכב.
חלבון זה שייך למשפחת של גליקופרוטאינים transmembrane של סוג 1 ותפקידה הוא לשמש שַׁלפּוּחִי כנראה קולטן עבור kinesin I. חלבון מנוע הוא מעורב גם בוויסות סינפסות, תחבורה תאים עצביים ויצוא של יונים ברזל.
חלבון APP הוא מסונתז ב reticulum endoplasmic, הוא glycosylated ונשלח מורכבות Golgi לאריזה הבאים שלפוחיות תחבורה המספקים אותו קרום הפלזמה.
יש לה תחום טרנסממברני אחד, סוף N- מסוף ארוך חלק קטן C-Terminal תאיים. הוא מעובד אנזימטית בשתי דרכים שונות: מסלול שאינו עמילואידוגני והמסלול עמילואידוגני.
בשנת חלבון המסלול שאינו amyloidogenic APP הוא בקע ידי קרום α- ו γ-secretases, חיתוך שבר מגזר transmembrane מסיס, משחרר את הטרמינל C-נפגע סביר בחלק lysosomes. הוא אמר להיות בלתי amyloidogenic מאז אף אחת מהתוצאות הקיצוץ הפפטיד השלם ABP.
המסלול העמילואידוגני, לעומת זאת, כולל גם את הפעולה הסידורית של Bβ secretase BACE1 ואת המרכיב γ-secretase, שהם גם חלבונים קרום אינטגרלי.
המחשוף המושרה על ידי α-secretase משחרר שבר חלבונים המכונה sAPPα משטח התא, ומשאיר קטע של פחות מ -100 חומצות אמינו מסוף C- מסוף מוכנס לתוך הממברנה.
חלק זה ממברנה נחתך על ידי β-secretase, אשר המוצר שלה יכול להיות מעובד מספר פעמים על ידי קומפלקס γ-secretase, שמקורם שברי באורכים שונים (בין 43 ל -51 חומצות אמינו).
לפפטידים השונים יש תפקודים שונים: חלקם ניתנים לתרגום לגרעין, הממלאים תפקיד של רגולציה גנטית; אחרים נראה שיש השתתפות בהעברת כולסטרול דרך הממברנה, בעוד אחרים להשתתף בהרכב של פלאק או agglomerates, רעילים לפעילות העצבית.
מבנה
רצף החומצות האמיניות העיקרי של פפטיד AB התגלה בשנת 1984 כאשר הוא לומד את המרכיבים של לוחות העמילואידים של חולי אלצהיימר.
מאז קומפלקס γ-secretase יכול לעשות חתכים מופקעים במקטעים שפורסמו על ידי β-secretase, יש מגוון של מולקולות ABP. מאז המבנה שלהם לא ניתן להתגבש על ידי שיטות נפוצות, הם חשבו שייכים למעמד של חלבונים בלתי מובנים במהותם.
מודלים הנגזרים ממחקרים באמצעות תהודה מגנטית גרעינית (NMR) הקימו כי רבים של פפטידים AB יש מבנה משני בצורת סליל α כי יכול להתפתח צורות קומפקטיות יותר בהתאם המדיום שבו הוא נמצא..
מכיוון שלכ -25% משטח הפנים של המולקולות הללו יש אופי הידרופובי חזק, מקובל לראות תלתלים יציבים למחצה המובילים לתאימות מקופלות β, אשר יש להם תפקיד בסיסי במצבי הצבירה של פפטידים כאלה..
רעילות
ההשפעות הנוירוטוקסיות של חלבונים אלה קשורות הן לצורות מסיסות והן לאגרגטים בלתי מסיסים. Oligomerization מתרחשת תאיים גדול קונגלומרטים גדולים הם המרכיבים החשובים ביותר היווצרות של שלטים סניליים וסבכים neurofibrillary, סמנים חשובים של נוירופתולוגיות כגון מחלת אלצהיימר.
מוטציות בגני APP וב הגנים המקודדים secretase מעורב בעיבוד, יכולות לגרום פיקדונות מסיביים של הפפטיד AB וכתוצאה מכך amiloidopatías השונה, כוללים amiloidopatía ההולנדי.
ההשתתפות של PBL בשחרור של מתווכים של תגובה דלקתית ורדיקלים חופשיים שיש להם השפעות מזיקות על מערכת העצבים המרכזית על ידי הפעלת המפולת של מוות התא כבר מודגשת. זה גם גורם overgrowth העצבית, גורם ללחץ חמצוני ומקדם את ההפעלה של תאים גליה.
צורות מסוימות של פפטיד AB לגרום להיווצרות של חומצה חנקתית ואת כניסת יתר של יוני סידן לתאים על ידי הגדלת הביטוי של קולטנים ryanodine בנוירונים, אשר בסופו של דבר מסתיים עם מוות התא.
הצטברותה בכלי הדם במוח ידועה כמו אנגרופתיה cerebro-amyloid ומאופיינת על ידי גרימת נזקי כלי דם ואובדן טון כלי דם.
לכן, בריכוז גבוה, בנוסף neurotoxicity שלה, הצטברות של ABP מחליש את זרימת הדם של מבנה המוח ומאיץ תקלה העצבית.
מאז חלבון מבשר ABP מקודד על כרומוזום 21, חולים עם תסמונת דאון (טריזומיה שיש כרומוזום זה), אם הם מגיעים לגיל זקנה נוטים יותר לסבול ממחלות הקשורות פפטיד AB.
הפניות
- בריידו, ל ', קורוסקי, ד', רסול, ס ', מילטון, ס', וו, ג 'יי וו', Uversky, V. נ ', Glabe, C. G. (2016). הבדלים מבניים בין אוליגאידים ביתא עמילואיד. תקשורת ביוכימית וביופיסית, 477 (4), 700-705.
- Chignon, C., Thomas, M., Bonnefont-Rousselot, D., Faller, P., Hureau, C., & Collin, F. (2018). מתח חמצוני ופפטיד ביתא עמילואיד במחלת אלצהיימר. Redox Biology, 14, 450-464.
- חן, ג 'פ, שו, ט' ח, יאן, י ', ג'ואו, י' ר, ג'יאנג, י ', מלצ'ר, ק., שו, ח' (2017). ביתא עמילואיד: מבנה, ביולוגיה ומבנה טיפולי מבוסס מבנה. Acta Pharmacologica Sinica, 38 (9), 1205-1235.
- Coria, F., Moreno, A., Rubio, I., Garcia, M., Morato, E., & Mayor, F. (1993). הפאתולוגיה הסלולרית הקשורה בפיקדונות B- עמילואיד בקרב אנשים לא מזוהמים. נוירופתולוגיה יישומית נוירוביולוגיה, 19, 261-268.
- דו יאן, ס ', חן, X., פו, ג', חן, מ ', ג' ואו, ח ', Roher, A., ... שמידט, A. (1996). ריאג 'ועמילואיד-בטא נוירוטוקסיות בחולי אלצהיימר. Nature, 382, 685-691.
- Hamley, I. W. (2012). פפטיד ביתא עמילואיד: תפקידו של כימאי באלצהיימר ובפיברילציה. ביקורות כימיות, 112 (10), 5147-5192.
- הרדי, ג 'יי, היגינס, ג' (1992). מחלת האלצהיימר: השערת השד עמילואיד. מדע, 256 (5054), 184-185.
- Menéndez, S., Padrón, N., & Llibre, J. (2002). עמילואיד בטא פפטיד, חלבון אוניברסיטת תל אביב ומחלת האלצהיימר. Rev Cubana Invest Biomed, 21 (4), 253-261.
- סדיג-אטהגד, ס ', סברמרוף, ב', מג'די, א ', טאלבי, מ', פארהודי, מ 'ומחמוד, י' (2014). עמילואיד ביתא: גורם מכריע במחלת האלצהיימר. עקרונות ועיסוקים רפואיים, 24 (1), 1-10.
- Selkoe, D. J. (2001). ניקוי קורי עכביש של עמילואיד. Neuron, 32, 177-180.
- Yao, Z. X., & Papadopoulos, V. (2002). פונקציה של בטא עמילואיד בתחבורה כולסטרול: להוביל נוירוטוקסיטי. כתב העת FASEB, 16 (12), 1677-1679.